免疫學(xué)研究領(lǐng)域的專業(yè)期刊《Journal of Immunology》1月26日在線發(fā)表了生物物理研究所唐宏研究員課題組的最新研究成果“TANK-Binding Kinase 1 Attenuates PTAP-Dependent Retroviral Budding through Targeting Endosomal Sorting Complex Required for Transport-I”，闡述了天然免疫反應(yīng)中的重要信號分子TBK1如何控制HIV-1復(fù)制的新機(jī)制。
當(dāng)病毒侵入機(jī)體時，天然免疫細(xì)胞立即啟動識別病毒和激活抗病毒反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒功能分子，如干擾素（IFN）、炎性細(xì)胞因子等。其中，干擾素通過誘導(dǎo)產(chǎn)生上百種功能因子實現(xiàn)抗病毒作用。因此，宿主細(xì)胞干擾素的誘導(dǎo)產(chǎn)生及其后續(xù)信號傳導(dǎo)機(jī)制既是機(jī)體抗病毒的第一道防線，更是免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容之一。TBK1激酶在RNA病毒感染并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IFN的信號通路中發(fā)揮著不可或缺的作用。除了調(diào)節(jié)干擾素與細(xì)胞因子等抗感染機(jī)制外，近幾年的研究還表明，TBK1還以不同的方式調(diào)節(jié)抗病原微生物感染的內(nèi)源性免疫反應(yīng)(intrinsic immunity)，例如，TBK1可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬囊泡膜上蛋白表達(dá)，防止被吞噬的細(xì)菌繁殖并感染其它細(xì)胞。生物物理所唐宏課題組最新的研究結(jié)果首次證明，TBK1與胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)亩嗄遗菪◇w(MVB)結(jié)合，并嚴(yán)格控制著免疫缺陷病毒（HIV-1）的成熟和釋放到細(xì)胞外的出芽過程(budding)。因此，在抗病毒過程中，TBK1不僅可行使激活干擾素的功能，可能還通過控制病毒復(fù)制本身，來實現(xiàn)抗感染的分子功能。
早前的研究表明，逆轉(zhuǎn)錄病毒（典型的包括HIV-1，小鼠白血病病毒MLV，馬傳貧病毒 EIAV）復(fù)制周期的最后步驟稱為出芽，即病毒的核酸和蛋白組裝成病毒顆粒并經(jīng)過細(xì)胞膜的釋放到細(xì)胞外。逆轉(zhuǎn)錄病毒出芽需要“綁架”宿主細(xì)胞的MVB系統(tǒng)，利用其蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，將病毒顆粒運(yùn)送出細(xì)胞。而病毒為了能開啟這個“后門”，隨身也佩戴了“鑰匙”，(例如HIV-1利用其p6蛋白的PTAP基序，MLV利用其p12的PPPY基序， EIAV利用其p9的YPDL基序等)，打開MVB中所謂的運(yùn)輸必需內(nèi)涵體分選復(fù)合物（ESCRT）這把“鎖”，安全“出境”。在唐宏研究員指導(dǎo)下，研究生達(dá)琦和楊選明博士發(fā)現(xiàn)，HIV-1 出芽過程中，PTAP“鑰匙”要打開的其中一把“鎖”是ESCRT-I復(fù)合體，其“鎖芯”除了之前人們發(fā)現(xiàn)的Tsg101，MVB12和VPS37C等蛋白組成的“珠簧”外，還有TBK1。這是個令人驚愕和費(fèi)解的發(fā)現(xiàn)，但他們花了近5年時間終于搞清楚TBK1這個“鎖簧”是如何工作的。首先，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1并不影響MVB的超微結(jié)構(gòu)和MVB的正常生理功能，但TBK1的多寡及其激酶活性的高低與HIV-1出芽速度成反比。更有意思的是，TBK1這種對病毒出芽的調(diào)節(jié)功能只針對攜帶PTAP這把鑰匙的HIV-1病毒，因為MLV，EIAV均不受TBK1的控制。更重要的是，TBK1對HIV-1出芽速度的控制，并不依賴于其激活干擾素等抗病毒信號通路，而是通過特異地磷酸化VPS37C實現(xiàn)的。因此，這項研究揭示了天然免疫調(diào)控激酶TBK1在抗病毒過程中的一個全新功能，即除了產(chǎn)生干擾素之外，TBK1還可能直接參與到病毒復(fù)制周期中。
該成果還提出許多基礎(chǔ)研究與臨床治療關(guān)心的問題，例如在HIV-1感染的細(xì)胞中，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1激酶活性是如何被啟動的，人們?nèi)绾卫肨BK1在ESCRT中的抑制活性，實現(xiàn)或者輔助抗病毒治療等。
該項研究還得到了生物物理所高光俠研究員，UCLA的程根宏教授，North Carolina大學(xué)的蘇立山教授的合作支持。項目受基金委、中科院和科技部的經(jīng)費(fèi)資助。
圖注：HIV-1通過其Gag蛋白的PTAP基序進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)ESCRT-I復(fù)合體，經(jīng)由ESCRT-II/III復(fù)合體逐步與細(xì)胞膜融合并釋放到細(xì)胞外，完成其復(fù)制周期并開始感染下一個細(xì)胞。出人意料的是，作為抗病毒干擾素信號通路上關(guān)鍵的激酶TBK1，還是ESCRT-I復(fù)合體的一個功能亞基，并可能通過磷酸化Vps37C而控制HIV-1病毒顆粒釋放到細(xì)胞外的速度。 |
