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化療是目前臨床上治療惡性腫瘤的最重要手段之一，然而由于腫瘤細胞常常會對化療藥物產生耐藥而導致患者對治療不再敏感，最終導致化療失敗甚至疾病復發。近年來科學家們針對腫瘤耐藥機制開展了大量的研究工作，研究結果表明腫瘤耐藥與藥物攝取減少，排出增多，活化減少，失活增加，DNA損傷修復增加，DNA甲基化以及信號傳導通路異常等多種機制相關。 在最新一期的《自然》（Nature）雜志上兩個研究小組將腫瘤的耐藥機制指向了同一基因——RBW7。這一研究發現有助于腫瘤學家預測化療患者將對紫杉醇及類似活性藥物產生的藥物反應，并為癌癥治療指明了新的研究靶點。 紫杉醇是目前臨床上應用最廣泛的一類化療藥物。紫杉醇可通過促進微管聚合和穩定已聚合微管導致細胞內大量微管積聚，從而最終干擾細胞的各種功能，使細胞分裂停止于有絲分裂其，阻斷細胞的正常分裂。大量研究表明紫杉醇對于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤等多種腫瘤有著廣譜的療效。然而近年來臨床亦有不少病例報道患者在接受紫杉醇治療后顯示藥物耐受，最終導致治療失敗。 在第一篇論文中，Wertz和同事發現接受紫杉醇以及另一種抗微管藥物長春新堿治療后的反應細胞內的促存活蛋白MCL1顯著降低。在進一步的研究中，她們證實一種已知的腫瘤抑制因子FBW7在泛素-蛋白酶體介導的MCL1蛋白降解中發揮了關鍵性的作用。 過去的研究證實FBW7缺陷與多種癌癥包括乳腺癌和結腸癌相關。Wertz等觀察到FBW7缺陷的卵巢癌和結腸癌細胞中表達高水平的MCL1蛋白，并且更易于對抗微管藥物產生耐受。 在另一篇論文中，來自美國柏斯以色列狄肯尼斯醫學中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Wenyi Wei以及同事針對FBW7在T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）細胞中的效應進行了研究，發現FBW7缺陷的T-ALL細胞中Jun、Myc 及 notch 1蛋白呈高水平表達。正常情況下這些蛋白高表達通常會誘導細胞發生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL細胞卻未表現出這一效應。Wenyi Wei與同事在進一步的研究中得到了與Wertz一樣的研究結論：在缺失FBW7蛋白的情況下，細胞無法降解MCL1，從而使得細胞逃逸了凋亡。 此外，Wenyi Wei和他的同事還證實了FBW7與腫瘤藥物耐受之間的聯系。在實驗中，Wenyi Wei等嘗試用一種實驗性藥物處理FBW7缺陷的T-ALL細胞，發現細胞對藥物不敏感。而當他們利用索拉菲尼降低細胞中的MCL1水平后，發現這些細胞對實驗性藥物恢復了敏感性。 弗萊德?哈欽森癌癥研究中心的腫瘤學家和分子生物學家Bruce Clurman對這一研究結果發表評論稱這是令人感到興奮的發現，但他同時強調目前取得的還僅是初步結果。他指出FWB7對腫瘤細胞中的多種蛋白均具有破壞效應，而不僅僅是MCL1。“當你擾亂FBW7時，很難確定下游的哪些靶分子在腫瘤發生中發揮了怎樣的效應。這兩項研究重要集中研究了FBW7對MCL1的調控作用，這有可能離完整的故事還有一定的距離，”Bruce Clurman說。 阿爾伯特愛因斯坦醫學院的腫瘤生物學家Hayley McDaid建議進一步研究紫杉醇類藥物治療癌癥患者的檔案。她認為如果Wertz等的結論確實成立的話，研究人員應致力探究FBW7與紫杉醇反應之間的相互關系。“對這些樣本做一些序列分析是非常有必要的，”Hayley McDaid說道。 |
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