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中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學教授領導的研究團隊與美國密歇根大學心血管研究中心陳育慶教授領導的研究團隊合作，首次將鋅指核酸酶基因打靶技術應用于豬內源性基因敲除研究，成功敲除了豬內源性PPARγ基因。此研究在世界上首次建立了對糖尿病和心血管并發癥的研究有重要應用價值的PPARγ基因敲除豬模型。研究成果于2011年4月19日在線發表于國際著名期刊《細胞研究》 Cell Research 上。 目前，敲除大動物的內源性基因只有通過體細胞基因敲除結合克隆技術才能夠實現。由于體細胞基因敲除效率極低，導致通過克隆技術獲得敲除基因的大動物模型難度極大、效率極低。鋅指核酸酶是一種可在DNA特定位置產生雙鏈斷裂的工程蛋白。此前，在一些低等動物的研究證明，鋅指核酸酶技術可極大地提高基因敲除效率，曾被美國《科學》雜志評為2009年生命科學領域十大創新技術之一。但在大動物中，該技術途徑一直沒有成功。此次研究中，研究者將鋅指核酸酶技術應用于豬體細胞的基因敲除，使體細胞基因敲除的效率由原來的10-6提高到大于4%，并結合克隆技術成功獲得了2頭PPARγ基因敲除豬，首次實現了該技術在大動物內源性基因敲除中的應用。該研究不僅建立了高效的基因敲除豬制作技術平臺，也為其它缺乏胚胎干細胞系的大動物的基因敲除提供了可靠的技術手段。 噻唑烷二酮類藥物（例如文迪雅）是胰島素增敏劑，用于治療2型糖尿病，2006年曾經是臨床上銷售額最大的治療糖尿病的藥物。PPARγ是噻唑烷二酮類藥物的靶點。科學家們利用小鼠的研究結果表明噻唑烷二酮類藥物在治療糖尿病的同時對心血管系統也有保護作用，但由于小鼠心血管系統與人類相差甚遠，使得小鼠的研究結果與近年臨床上觀察到的病人心臟毒副作用不一致。因此，科學家們急需建立與人類更為接近的大動物模型來研究糖尿病及其心血管并發癥。由于豬的心血管系統與人類接近，是理想的研究糖尿病和心血管疾病的動物模型，中美雙方科學家合作在世界上首次得到內源性基因敲除的豬模型，將為科學家們系統性地探索噻唑烷二酮類藥物的心血管副作用，以及開發新型的PPARg藥物提供新的研究平臺。 推薦原文出處： Cell Research DOI： doi:10.1038/cr.2011.70 Generation of PPARγ mono-allelic knockout pigs via zinc-finger nucleases and nuclear transfer cloning Dongshan Yang, Huaqiang Yang, Wei Li, Bentian Zhao, Zhen Ouyang, Zhaoming Liu, Yu Zhao, Nana Fan, Jun Song, Jiangtian Tian, Feng Li, Jifeng Zhang, Lin Chang, Duanqing Pei, Y Eugene Chen, Liangxue Lai Gene targeting in mouse embryonic stem (ES) cells has revolutionized the field of mouse genetics and allowed for the analysis of diverse aspects of gene function in vivo. For more than two decades, researchers have been actively searching for ES cells from large animals such as pigs and cattle. |
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