阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)致病蛋白γ分泌酶由四個亞基組成——Presenilin (PS1), Aph-1, Pen-2和Nicastrin，其中Nicastrin被認(rèn)為是γ分泌酶用來招募和識別底物的。雖然γ分泌酶具有著非常重要的功能，但是此前并沒有γ分泌酶以及它的任何一個亞基的原子分辨率的結(jié)構(gòu)，這阻礙了人們對γ分泌酶的精細(xì)結(jié)構(gòu)以及功能的認(rèn)識。

施一公研究組首次報道了γ分泌酶的Nicastrin亞基的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是由大小兩個裂片通過中心的疏水相互作用組裝的。底物結(jié)合區(qū)域位于大裂片上，并且該區(qū)域被來自小裂片上的一段稱為蓋子的區(qū)域覆蓋住，從而阻止了底物的進(jìn)入。通過對結(jié)構(gòu)的分析并結(jié)合之前的生化研究，施一公研究組提出了Nicastrin的工作模型：當(dāng)有底物靠近時，Nicastrin的大小裂片會發(fā)生相對運動，從而使得蓋子區(qū)域被挪開，進(jìn)而位于大裂片上的底物結(jié)合區(qū)域被暴露出來，能夠?qū)Φ孜镞M(jìn)行識別。

通過該高分辨率晶體結(jié)構(gòu)與此前該研究組獲得的γ分泌酶4.5埃分辨率電鏡結(jié)構(gòu)比對，他們得以首次推測并確定γ分泌酶跨膜區(qū)近20個跨膜螺旋的亞基分配，揭示出與以往推測截然不同的Pen-2新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而對γ分泌酶的組裝方式以及工作機(jī)制有了新的認(rèn)識。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在讀博士生謝田和閆創(chuàng)業(yè)是本文的共同第一作者，其他參與此工作的同學(xué)還有周瑞、趙艷雨、孫林峰、楊光輝、盧培龍和馬丹。本工作獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。

原文摘要：

Crystal structure of the γ-secretase component nicastrin

Tian Xie, Chuangye Yan, Rui Zhou, Yanyu Zhao, Linfeng Sun, Guanghui Yang, Peilong Lu, Dan Ma,and Yigong Shi

γ-Secretase is an intramembrane protease responsible for thegeneration of amyloid-β (Aβ) peptides. Aberrant accumulationof Aβ leads to the formation of amyloid plaques in the brain ofpatients with Alzheimer's disease. Nicastrin is the putative substrate-recruiting component of the γ-secretase complex. No atomic-resolution structure had been identified on γ-secretase or any of its four components, hindering mechanistic understanding of γ-secretase function. Here we report thecrystal structure of nicastrin from Dictyostelium purpureum at 1.95-Å resolution. The extracellular domain of nicastrincontains a large lobe and a small lobe. The large lobe ofnicastrin, thought to be responsible for substrate recognition, associates with the small lobe through a hydrophobic pivot atthe center. The putative substrate-binding pocket is shielded from the small lobe by a lid, which blocks substrate entry.These structural features suggest a working model of nicastrinfunction. Analysis of nicastrin structure provides insights intothe assembly and architecture of the γ-secretase complex.