生命科學系列之（五）

    今年4月，好萊塢當紅女星安吉麗娜·朱莉為預防罹患乳腺癌，宣布已接受雙側乳腺組織切除手術。朱莉做出這項決定，依據(jù)是癌癥基因檢測。而這類前沿基因技術已在國內應用，深圳大學生命科學學院教授茍德明的團隊研發(fā)的基因檢測和干擾技術，將為癌癥早期診斷和預防提供技術基礎。與此同時，在深圳第二人民醫(yī)院，另一場抗癌實戰(zhàn)正在進行———通過在患者體外培植免疫細胞軍隊，增強它們對癌細胞的辨別能力，再將它們回輸?shù)交颊唧w內殺滅癌細胞。這種生物療法的醫(yī)學原理與茍德明團隊的研究如出一轍。

    有數(shù)據(jù)顯示，深圳2 0 12年常住人口新發(fā)惡性腫瘤1.1萬余例，同比增加3 3 1例，深圳的癌癥呈現(xiàn)逐年高發(fā)態(tài)勢。而今日興起的癌癥基因檢測及生物療法，或許有助他們走出困境。

    突破從基因檢測起步

    今年4月27日，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉發(fā)表聲明，為預防罹患乳腺癌，她已經接受雙側乳腺組織切除手術。這個消息，讓全世界的人都開始關注一種名叫BRCA 1的基因以及乳腺癌預防手術。

    朱莉做出這項驚人決定，依據(jù)是癌癥基因檢測。現(xiàn)代科學證明：人類的一切疾病都與基因有關。一切生命的存在或衰亡形式都是由基因決定的，癌癥也是如此。在相同的環(huán)境中生活，十幾年、幾十年下來，每個人患的病并不是相同的。拿癌癥為例：有人患肝癌，有人患腸癌，有人患肺癌，有人患胃癌……決定性的因素是每個人的遺傳基因不同。朱莉正是借助名人的身份，告訴有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性，關于基因檢測和預防性切除乳腺手術的意義。

    這類前沿基因技術已在國內實際應用，深圳大學生命科學學院教授茍德明與其課題組研發(fā)的“禽流感直擴R T -PCR快速基因檢測技術”就是如此，這一全新的基因檢測技術也成為癌癥早期診斷和預防的基礎。茍德明目前的主要研究方向包括基因直接擴增（PC R ）技術和有保證的基因干擾技術等。

    對癌癥，早發(fā)現(xiàn)早診斷的治療效果比晚期發(fā)現(xiàn)更有效。茍德明的研究是從一根毛發(fā)、一滴血、甚至一個細胞中，直接擴增待檢測的基因，并分析其是否發(fā)生突變。借助這一基因快速檢測技術，即便是數(shù)百甚至數(shù)千份樣本，也能在1天內完成檢測。

    例如，在廣東發(fā)病率極高的鼻咽癌，100%都與EB病毒感染相關，90%以上患者會顯示為EB病毒高抗體。對于鼻咽癌的早期檢測，E B病毒篩查是非常重要的環(huán)節(jié)，利用基因直接擴增技術，將檢測對象的1滴血液直接加入反應管中進行反應，不僅可大大縮短檢測環(huán)節(jié)，還能準確檢測到個體基因中的病毒含量。一旦發(fā)現(xiàn)E B病毒含量異常，茍德明第二個研究成果———有保證的基因干擾技術，便開始執(zhí)行鎖定和破壞病毒。

    癌癥難以根治，關鍵在于惡性腫瘤細胞中有一小部分癌干細胞，雖然所占比例不大，但成瘤能力特別強，被認為是惡性腫瘤成瘤、發(fā)展、轉移和治療后復發(fā)的根源。利用基因干擾技術，可以成功地干擾癌基因而抑制這些癌干細胞的生長。基因干擾技術依賴于一個小R N A （siR N A ），它就像一顆子彈，可以擊中變異基因。但此前，這一技術遇到了瓶頸———siR N A這個子彈由于在設計環(huán)節(jié)存在一些不確定性，導致發(fā)射10發(fā)子彈，能命中腫瘤細胞的僅有兩三顆。

    茍德明和他的團隊找到一種F1因子，它好比步槍上的“小準星”，哪怕子彈設計得并不完美，加上它之后，命中率也會大大提高，從之前的20%的命中率，提高到70%以上。F1因子還會提高子彈的殺傷力，讓子彈擊中到腫瘤細胞的致命部位，有效干擾、抑制腫瘤生長。

    生物療法原理“完美”

    人類對癌癥的研究其實早在200年前就出現(xiàn)，最初的治療手段是手術切除。1809年，在沒有麻醉的情況下，人類實施了第一例手術治療卵巢癌。1895年，X線的發(fā)現(xiàn)推動了放射性治療的發(fā)展，隨著計算機技術的進步，醫(yī)學家可以精準地將射線定位到腫瘤組織進行治療，減少對正常組織的損傷和破壞。

    但到上個世紀50年代，這一醫(yī)學技術遇到瓶頸，只有三分之一的腫瘤得到有效控制。于是，醫(yī)學家再次尋找新的治療方法———化療。“從化療研究開始到其進入臨床成為常規(guī)治療方案，用了數(shù)十年的時間。”北科生物執(zhí)行總裁劉沐蕓介紹說。

    盡管治療腫瘤的方法有手術、放療及化療三種，但都屬損傷性、消耗性治療。癌細胞被殺死時，人體的損耗可能也差不多了。“就好比一場抗癌戰(zhàn)爭，戰(zhàn)爭越激烈，對”戰(zhàn)場“破壞性越強。”劉沐蕓比喻，人體就如同戰(zhàn)場，治療作用越厲害，對身體尤其是免疫系統(tǒng)的破壞性也就越強。

    雖然近幾年，靶向藥物治療進展很多，但耐藥性與嚴重副反應是需要解決的問題。醫(yī)學家開始意識到，治療并不是全部殺滅腫瘤細胞，還可以讓腫瘤細胞不活躍，由免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，讓其保持平衡和穩(wěn)定狀態(tài)，人可以帶瘤生存。2010年，賓夕法尼亞大學的腫瘤研究小組采用基因工程修飾T細胞的方法，對難治性的慢性白血病產生突破性的臨床療效，病人體內腫瘤細胞被全部清除。

    1985年，美國就批準了腫瘤免疫細胞治療藥物。北科生物從2010年起，開始關注個體化靶向免疫細胞治療。這一療法的原理，是采集病人血液，在具備資質的制備中心進行分離、純化、培養(yǎng)免疫細胞，依據(jù)患者腫瘤細胞表面的特異性分子標記或抗原表達，轉染或負載免疫細胞；或將免疫細胞作為載體負載單抗，然后在醫(yī)院回輸給病人。

    T細胞是人體的獲得性免疫細胞。劉沐蕓解釋，這種治療方法是將識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體和T細胞相結合為一體，將抗體對腫瘤抗原的高親和性和T細胞的殺傷機制相結合。就如同在T細胞上裝一個“彈頭”，然后引導T細胞到“目標”，精確置導，最后消滅腫瘤細胞。“腫瘤細胞表面會有特異性表達，正常細胞不表達這種特異性標志。”劉沐蕓說，腫瘤免疫細胞治療方面出現(xiàn)的系列重大突破，是源于生命科學領域系列基礎研究與循證醫(yī)學研究成果，以及隨著轉化醫(yī)學的興起而逐漸建立的跨學科、跨專業(yè)、跨界合作的轉化醫(yī)學平臺，“沒有200多年的生命科學領域的研究突破與進展，就不會有這樣一系列的腫瘤研究的重大突破和進步。”

    不過，無論是茍德明團隊還是北科生物的研究，生物療法的原理聽上去很完美，但研究尚處于實驗室階段，轉化為臨床還需要很長的路要走。茍德明教授坦言，科研團隊所做的更多是基礎性研究，好比在演習的練習場中，殺滅敵人的效果非常好，可真正投入到實戰(zhàn)中，效果如何依舊未知。

    “這一原理是在體外進行治療的，人體系統(tǒng)非常復雜，有很多層次來阻撓它的進入。”茍德明擔心，研究目前還處于細胞水平，也就是說，把細胞分離出來，放在培養(yǎng)箱中進行培養(yǎng)，然后用這個技術去抑制、破壞癌癥，效果非常好。可是在人體中，通過靜脈注射讓免疫細胞進入血液循環(huán)，如何不被人體自身的免疫系統(tǒng)破壞，還能順利透過人體多層組織，最后抵達人體深處，比如腹部或者肝臟等核心腫瘤的部位，還有一條漫長的路要走。

    臨床上的突破

    70多歲的莊伯今年初不幸罹患小細胞肺癌，因為腫瘤的壓迫，他的胳膊總是腫脹。一次化療下來，莊伯的白細胞就下降到只有正常人的1/10，嘔吐頻繁。今年6月，莊伯開始接受生物治療。醫(yī)生從他體內抽出免疫細胞，一方面在培養(yǎng)箱里繁殖出更多的免疫細胞，另一方面則用生物制劑進行活化，將它們武裝成一支免疫軍隊，再注射入莊伯的身體。復查發(fā)現(xiàn)，莊伯體內的腫瘤病灶已經消失。

    莊伯所采用的腫瘤治療方法，正是生物療法的臨床體現(xiàn)。

    當人體的質檢員———免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障時，不合格的細胞就會逃過檢查或者無法被消滅，進而轉變成癌細胞并繁衍壯大。深圳第二人民醫(yī)院腫瘤生物治療科主任田耕解釋，生物療法通過培植更多的免疫細胞—人體的“警察”，在體外對它們進行武裝，通過活化功能增強它們對癌細胞的辨別能力，再將它們輸入到人體內，通過這些全副武裝的“警察”對癌細胞進行殺滅。這種醫(yī)學原理與北科生物及茍德明團隊所研究的如出一轍。

    2010年后，這種技術從國外被引入到深圳，用于治療包括胃癌、肝癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌等癌癥，但由于還是新技術，只能作為放療和化療的輔助手段。

    目前臨床應用最廣泛的細胞生物治療是CIK細胞治療，已在深圳兩家醫(yī)院投入使用。其技術是從患者自體外周血（20-100毫升）中分離單個核細胞，經過體外刺激擴增培養(yǎng)，使在生理條件下具有殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的殺傷性效應的細胞亞群，包括CD 8+殺傷性T淋巴細胞在內的免疫細胞得到大量擴增和活化，之后經一次或多次回輸給患者。

    市第二人民醫(yī)院于今年初引進D C -C IK聯(lián)合治療，D C （樹突狀細胞）能夠準確識別腫瘤抗原并將信息傳遞給人體免疫系統(tǒng)，C IK細胞是人體免疫系統(tǒng)中的腫瘤殺傷細胞，可通過發(fā)揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤，二者聯(lián)合就完成從辨別敵人（腫瘤細胞）到消滅敵人的全過程，可以顯著抑制腫瘤細胞生長、并逐一消滅腫瘤細胞，最大限度調動患者自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。

    同樣地，雖然D C-CIK治療理念非常科學，但在這種理念轉化為臨床治療時卻有其局限性。因為不同人的腫瘤是不一樣的，每個病人的腫瘤都有其特點。現(xiàn)代醫(yī)學在如何鑒別出每個病人腫瘤的特點方面遇到瓶頸，就是說在辨別敵人（腫瘤細胞）時遇到困難。因此，D C-CIK細胞治療的療效遠沒有達到其設計理念的要求，因此治療效果還有待進一步提高。

    目前，深圳即將引入一系列尖端的生物治療技術，國際知名腫瘤免疫學家、美國貝勒醫(yī)學院終身教授王榮福已經獲得2013年深圳孔雀計劃的資助，以王榮福牽頭的團隊將攜帶包括C A R轉導T細胞治療技術、T C R轉導T細胞治療技術等國際領先技術落戶深圳，這兩種技術能有針對性地對慢性淋巴癌和白血病的癌細胞進行治療，目前實驗基地已經落戶大鵬，設備已經到位。

    田耕介紹，這種T細胞治療新技術與已經應用的生物療法的最大不同，在于鎖定癌細胞的精確性很高。如果將癌細胞比作人體內的壞人，傳統(tǒng)的治療方法是在大街上派駐更多的軍隊，提供更多的武器，通過加大威懾，讓壞人不敢為非作歹，但這種方法相對費時費力。而新的治療方法則能夠鎖定癌細胞，“癌細胞會有共性，就像一些黑幫都有其獨特的文身標記，新方法的優(yōu)勢就是能夠鎖定這些有獨特文身的危險分子，然后準確打擊”。

    名詞解釋

    生物療法

    生物免疫治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法。它是運用生物技術和生物制劑對從病人體內采集的免疫細胞進行體外培養(yǎng)和擴增后回輸?shù)讲∪梭w內的方法，來激發(fā)、增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的。癌癥生物治療已被視為繼手術、放療、化療之后的第四種治療方法。生物療法包括細胞因子治療、免疫細胞治療、基因治療、分子靶向治療和抗體治療等。

    記者觀察

    用新療法助患者走出心理困境

    面對癌癥，我們應該怎么辦？答案很簡單也很復雜。設身處地地想，如果至親忽然罹患癌癥，醫(yī)生問你是否要竭盡現(xiàn)代醫(yī)學所能去挽救，相信大部分家屬都會不假思索地請求使用一切可以使用的手段。但這真的對患者好嗎？當他們的氣管將被切開，插上導管，連接到機器上，并被不停地灌藥，或者不斷接受放療化療，忍受惡心嘔吐等諸多的不良反應，只為將生命延長一些，有些人寧愿放棄這種模式。醫(yī)學發(fā)展是有局限的，永遠有難題沒有克服，與其痛苦掙扎，不如有尊嚴地死去。而生物療法實際上在兩種抉擇里提供了一種相對溫和的可能，事實上它確實在臨床治療中作為一種對重度癌癥患者及老年患者的替補療法來使用。在部分案例中，它起到延長生命周期的效果，而實施過程也不會給患者帶來痛苦。一位美國醫(yī)生的墓志銘對醫(yī)學進行了這樣的概括：有時是治愈；常常是幫助；總是去安慰。這同樣適用于現(xiàn)在的生物治療癌癥技術，這門技術距離真正克服癌癥，還有相當一段距離要走，但它將溫和治療的概念引入常常發(fā)生過度醫(yī)療的癌癥治療領域，其實本身就是一種進步。

    策劃：普德法 亞牛 謝江濤

    統(tǒng)籌：普德法 亞牛 張哲 劉曉燕

    主筆：南都記者 張小玲

    采寫：南都記者 朱倩 文婷 張小玲

    攝影：南都記者 陳文才

 

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