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對于60歲以上中危-2或高危的骨髓增生異常綜合征患者，是否應在進展為急性髓系白血 病前行異基因造血干細胞移植？—來自52屆美國血液病學年會的報告 泉州市第一醫院血液科朱雄鵬
李純團 翻譯 朱雄鵬 審校
病例：一個既往體健的65歲男性患者，向他的初級保健醫生訴說最近幾個月出現進行性疲勞，接下來他被發現貧血（血紅蛋白7.5mg/ml）和粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數1000/uL）。進一步實驗室檢查顯示，促紅細胞生成素水平升高和鐵儲存正常，骨髓活檢顯示2系病態造血和8％原始細胞，細胞遺傳學檢查顯示染色體7q克隆性缺失。大約每2個星期他需要輸一次紅細胞。然后他開始接受去甲基化藥物治療，并咨詢有關造血干細胞移植的問題。 經HLA檢查，他找到一個HLA相合的同胞供者。 在這個病例中，患者屬原發性骨髓增生異常綜合征（MDS），國際預后積分系統（IPSS）為2分（中危-2），世界衛生組織預后評分（WPSS）為5分（風險分級為“非常高”）。根據WPSS中“非常高”風險分級，預計他的中位總生存期為9-12個月，在1-2年內轉化急性髓系白血病（AML）可能性很高。雖然通過積極治療可提高生存期，但要獲得長期無病生存（DFS）的希望很渺茫。造血干細胞移植目前仍然是唯一治愈MDS的方法。然而，目前許多造血干細胞移植臨床試驗排除了60歲以上的患者，像這位器官功能和體能狀態良好的老年患者，行造血干細胞移植有證據支持嗎？ 為了評估造血干細胞移植對60歲以上MDS患者的作用，通過PubMed進行檢索，檢索采用以下主題詞：“Myelodysplastic Syndromes或MDS”與“Hematopoietic Stem Cell Transplantation”和“Aged”，結果有154條符合檢索標準，包括27條綜述和40條臨床試驗。然后采用以下限制進行二次檢索，包括對象為人類、臨床試驗、采用Meta分析、隨機對照試驗及語言為英語，同時排除Ⅰ期試驗、藥代動力學研究、案例系列、非MDS的研究及移植物抗宿主病（GVHD）的預防等研究。結果沒有發現關于評估中危至高危老年MDS患者行造血干細胞移植的隨機對照臨床試驗，其中最高級別的證據是前瞻性隊列研究，而大型回顧性綜述是占主導地位的證據形式。表1列出了本次綜述所涉及的研究以及它們的特點。 兩個研究闡述了年齡與移植結果的關系。LIM等回顧性研究分析從1998年到目前在歐洲骨髓移植協作組（EBMT）登記的1333名MDS移植患者，這些患者年齡在50歲以上，34%患者超過60歲，其中移植預處理方案有38%為清髓性，62%為減低預處理強度（RIC）。在多因素分析中，年齡不是復發或存活的重要因素。在非復發死亡率中重要的因素包括預處理方案、移植并發癥及供者的配型。在年齡大于60歲組與小于60歲組中，其4年總生存期無顯著差別，但是復發率在大于60歲組卻明顯升高（32%vs41%,比值為1.32，P＝.02）。最終，復發率和生存率明顯受不良染色體核型的影響。這項回顧性研究顯示，年齡不應該成為限制病人進行移植的因素。然而，在這項研究中提示細胞遺傳學變化及原始細胞大于5％將患者劃進高復發風險的行列。在另一項研究中，McClune回顧性研究分析1995年到2005年在國際血液和骨髓移植研究中心登記的535名MDS患者和545名處于第一次緩期的AML患者（154名由MDS或MPD轉化而來）。與以前的研究相比，該移植預處理為減低預處理強度（RIC）或者為非清髓性（NMA），其中有34%MDS患者和36％的AML患者大于60歲。在MDS組和AML組，年齡均沒有明顯影響非復發死亡率、無病生存期及長期生存期。1/3長期控制良好MDS病人與年齡無關，因此支持造血干細胞移植對60歲以上MDS患者治愈的可能性。 本研究中有許多關于移植預處理方案的研究。在Martino等回顧分析調查中，有836名MDS患者（其中有39%大于50歲）行造血干細胞移植，經統計在3年無進展期（PFS）、長期生存期（OS）比較中，RIC組與NMA組無明顯差異（33%vs39%）。NMA組呈現較低的非復發死亡率，但同時也帶來較高的復發率。繼發性AML、年齡大于50歲及移植前化療未能獲得完全緩解等因素可造成較低的PFS、OS。由Laport等進行的一個多中心前瞻性研究中，148例患者包括MDS、骨髓增殖性疾病、MDS繼發AML等，接受了非清髓性異基因造血干細胞移植?；颊吣挲g為26-73歲，其中47%患者年齡大于60歲。盡管因樣本量少限制了組間統計，但與原發性MDS相比，繼發性AML的3年復發率仍較高(49% vs 40%)。結合另3篇文章，移植后3年復發率為34%-43%，3年總生存率為20%-40%。這些資料支持對大于60歲MDS患者行造血干細胞移植的可行性。 Valcarcel等報道了關于MDS或AML老年患者（41%大于60歲）應用相同的預處理方案行異基因造血干細胞移植的研究，結果顯示4年DFS及4年OS均無明顯差異（42% vs49%，p=.3；49% vs 39%,p=.4），但AML組4年復發率要高于MDS組(44% vs 25%)。雖然不是非隨機對照試驗，但這項研究提示了由MDS轉化AML組相對于MDS組移植后具有更高的復發率。 關于MDS移植的時機問題，有兩項研究作了報道。第一項以移植登記數據庫數學模擬為基礎。這個數據庫事先收集了行HLA相合同胞造血干細胞移植的資料，這些患者包括MDS及由MDS轉化成AML患者，同時也收集了沒有移植病人的資料。Cutler及他的同事，對新診斷MDS行移植患者利用Markov方法分析了三個時間點：（1）診斷即行移植；（2）進展成急性白血病期；（3）介于前面兩個時間段之間。大部人認為50%由MDS轉化為AML的病人，無法承受造血干細胞移植，但本研究分析結果三者無顯著差別。通過分析，中危-2及高危MDS患者在診斷即行造血干細移植是有益的，而中危1及低危患者則得到相反結果。不過，本研究排除了60歲以上患者，并且預處理全部為清髓性，這是設計上的一個很大缺陷。 另一項是Runde等的一篇回顧性分析，主要是用于評估MDS患者的移植時機。131名患者來自43個移植中心，曾于1983至1994在歐洲骨髓移植協作組登記過。這些患者移植前未經誘導緩解化療，且大部分為年輕人，中位年齡為33歲（2-55歲）。移植后RA、RARS、RAEBs、RAEB-T(包括sAML)獲得總生存率分別為57%,42%, 24%, 和28%。通過單因素分析，年齡大于40歲的患者的生存期要短一些。另外，確診4個月內行移植生存率是最高的，而4個月至12個月最低。通過多因素分析，RAEB, RAEB-T, sAML及病程超過三個月的患者則獲得較短的生存期。移植后RAEB-T和sAML患者的5年復發率為52%及50%，相比RA/RARS 和 RAEB患者（13%、44%）是最高的。多因素分析顯示，RAEB、RAEB-T及 sAML三個病種是移植后復發的顯著變量。在MDS分型中，移植后無病生存率RA/RAS及RAEB高于RAEB-T和sAML，它們分別為52%、34%、19%和26%。這項研究顯示造血干細胞移植可治愈1/3MDS患者。如同先前不包括60歲以上患者的研究，這項研究提示了年齡大于40歲和確診后未及時移植將增加移植后患者的死亡率。 結論 老年MDS患者進行造血干細胞移植的最佳時機有待進一步研究。根據現有證據，我們認為移植是60歲及以上MDS患者唯一根治方法，但它對于延長長期生存期尚未得到隨機對照試驗的證實，因此目前對60歲以上的MDS患者行移植治療的建議是2B級。 |
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