當(dāng)前大多數(shù)的抗癌藥物都是靶向腫瘤細(xì)胞中的DNA或蛋白質(zhì)，而來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家們?cè)谝豁?xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)中揭示出了一套全新的潛在靶點(diǎn)：DNA和蛋白質(zhì)之間的RNA中介物。研究結(jié)果發(fā)表在4月6日的《自然》(Nature)雜志上。
信使RNA(mRNA)是制造蛋白質(zhì)的藍(lán)圖。mRNA在細(xì)胞核中生成，然后穿梭進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中連接上蛋白質(zhì)生成機(jī)器——核糖體。大多數(shù)科學(xué)家都認(rèn)為，除了獨(dú)特的序列，這些mRNA分子很普通，少有可作為靶向藥物致命靶點(diǎn)的顯著特征。
加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)教授Jamie Cate，與博士后研究人員Amy Lee和Philip Kranzusch發(fā)現(xiàn)，有一小組的mRNAs攜帶了獨(dú)特的標(biāo)記，這其中大多數(shù)的mRNAs編碼了與癌癥相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)。這些短RNA標(biāo)記結(jié)合了在核糖體處調(diào)控翻譯的eIF3蛋白，這使得結(jié)合位點(diǎn)成為了一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
Cate說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)了在基因翻譯為蛋白質(zhì)這一步中，人類(lèi)細(xì)胞控制癌基因表達(dá)的一種新方式。這項(xiàng)研究表明你可以潛在靶向它們的標(biāo)記與eIF3結(jié)合的這些mRNA。這是一些全新的靶點(diǎn)，我們可以嘗試生成一些新的小分子來(lái)破壞或是穩(wěn)定這些互作，通過(guò)這樣的方式來(lái)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)。”
在細(xì)胞的1萬(wàn)多種mRNAs中占據(jù)不到500種，這些標(biāo)記mRNAs似乎非常特別，它們攜帶了有關(guān)一些特異蛋白質(zhì)的信息，在細(xì)胞中這些蛋白質(zhì)的水平必須維持精細(xì)平衡，才能避免細(xì)胞生長(zhǎng)之類(lèi)的過(guò)程陷入超速，這有可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。
令人驚訝的是，其中的一些標(biāo)記開(kāi)啟了mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的過(guò)程，而另一些則關(guān)閉了這一過(guò)程。
Cate說(shuō)：“我們的新研究結(jié)果表明，在蛋白質(zhì)生成前一些關(guān)鍵的致癌基因受到了抑制。這一從前未知的新控制步驟可以作為新抗癌藥物的一個(gè)極好的靶標(biāo)。”
“另一方面，一些開(kāi)啟翻譯的的標(biāo)記激活了當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)過(guò)量表達(dá)時(shí)會(huì)致癌的一些基因。也可以采用一些新的抗癌藥物來(lái)靶向這些標(biāo)記阻斷這一激活過(guò)程。”
mRNA，DNA和核糖體之間的信使
我們的基因定位在細(xì)胞核中，而生成蛋白質(zhì)的機(jī)器則存在于細(xì)胞質(zhì)中，mRNA是兩者之間的信使。所有的基因DNA被轉(zhuǎn)錄為RNA，然后再剪除掉一些無(wú)功能的片段就生成了mRNA。mRNA隨后從細(xì)胞核中出來(lái)穿梭進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，在那里一個(gè)起始復(fù)合物會(huì)附著到mRNA上，護(hù)送它到達(dá)核糖體處。核糖體讀取mRNA中的核酸序列，吐出氨基酸序列：即蛋白質(zhì)(延伸閱讀：Cell揭示遺傳密碼中的隱秘信息 )。
Cate 說(shuō)：“細(xì)胞知道何時(shí)何地啟動(dòng)蛋白質(zhì)合成，如果細(xì)胞的這一能力出現(xiàn)異常，你將有罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槟愕牡鞍踪|(zhì)合成會(huì)失去控制。蛋白質(zhì)會(huì)在不應(yīng)該的時(shí)候活化，過(guò)度刺激細(xì)胞。”
eIF3蛋白是這一起始復(fù)合物的一個(gè)組成元件，它自身是由13個(gè)蛋白質(zhì)亞基構(gòu)成。人們已經(jīng)知道，除了穩(wěn)定起始復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，eIF3還調(diào)控了mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的過(guò)程。eIF3過(guò)表達(dá)也與一些乳腺癌、前列腺癌和食道癌相關(guān)聯(lián)。
Lee說(shuō)：“由于eIF3包含了一個(gè)大蛋白質(zhì)復(fù)合物，我認(rèn)為它能夠驅(qū)動(dòng)多種功能。這項(xiàng)研究著實(shí)強(qiáng)調(diào)了它并非只是一個(gè)支架因子，還是一個(gè)翻譯的主控因子。”
Lee將目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了結(jié)合eIF3的mRNAs，找到一種方法在典型人類(lèi)細(xì)胞的1萬(wàn)多種mRNAs中篩選出了它們，并測(cè)序了整套mRNAs尋找了eIF3的結(jié)合位點(diǎn)。她發(fā)現(xiàn)479種mRNAS(約占細(xì)胞中3%的mRNAs)結(jié)合了eIF3，其中許多似乎在細(xì)胞中發(fā)揮了相似的作用。
Lee說(shuō)：“當(dāng)我們檢測(cè)這些mRNAs的生物學(xué)功能時(shí)，我們看到焦點(diǎn)集中在一些癌癥中失調(diào)的過(guò)程上。這些過(guò)程涉及了細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架、程序性死亡(凋亡)，以及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。”
“從治療上看，人們可以篩查癌組織中的eIF3表達(dá)增高情況，然后靶向我們鑒別的受到eIF3調(diào)控的一些信號(hào)通路。”
事實(shí)上，Lee證實(shí)了她可以調(diào)整兩個(gè)癌癥相關(guān)基因的mRNA，來(lái)阻止細(xì)胞變得具有侵襲性。這兩個(gè)基因都控制了細(xì)胞生長(zhǎng)。
Cate說(shuō)：“我們證實(shí)，我們可以通過(guò)操控這些互作抑制侵襲性生長(zhǎng)，因此顯然這為通向另一個(gè)層次的潛在抗癌療法，靶向這些RNA結(jié)合區(qū)域開(kāi)啟了大門(mén)。”
