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來自麻省理工學(xué)院和Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了腦癌細(xì)胞的一個(gè)弱點(diǎn)，有可能可以利用它來開發(fā)出更有效的藥物對(duì)抗腦腫瘤。研究論文發(fā)表在4月8日的《自然》(Nature)雜志上。 Whitehead研究所和麻省理工學(xué)院Koch綜合癌癥研究所的研究人員在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，一類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞亞群依賴于一種特殊的可分解氨基酸甘氨酸(glycine)的酶——甘氨酸脫羧酶(GLDC)。沒有這種酶，有毒代謝產(chǎn)物會(huì)在腫瘤細(xì)胞中累積，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 論文的主要作者、Whitehead研究所博士后Dohoon Kim說，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中阻斷這種酶可能為對(duì)抗這種腫瘤提供了一種新方法。 麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授、Whitehead研究所成員David Sabatin是這篇論文的資深作者。 GLDC是在研究人員調(diào)查一類稱作為“先天性代謝缺陷”(inborn errors of metabolism)的疾病時(shí)引起他們的注意的。當(dāng)細(xì)胞中缺失某些代謝酶時(shí)，便會(huì)發(fā)生這類疾病。其中許多尤其影響了腦發(fā)育;最常見的一種就是苯丙酮尿癥(Phenylketonuria,P KU)，特征是無法分解氨基酸苯丙氨酸。這樣的患者必須避免食用苯丙氨酸，以預(yù)防智力障礙和癲癇發(fā)作等問題。 缺失GLDC可引起一種叫做非酮性高甘氨酸血癥的疾病，它可以導(dǎo)致大腦中甘氨酸累積，造成嚴(yán)重的精神發(fā)育遲緩。GLDC還常常在某些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過度活化。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是人類中最常見且最具侵襲性的腦腫瘤類型。 研究人員發(fā)現(xiàn)GLDC只在SHMT2基因也高水平表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過表達(dá)，SHMT2可將氨基酸絲氨酸轉(zhuǎn)換為甘氨酸。這些細(xì)胞如此地依賴GLDC，當(dāng)它們?nèi)笔?span lang="EN-US">GLDC就會(huì)死亡。 進(jìn)一步的研究揭示，SHMT2在定位于缺血區(qū)的癌細(xì)胞中最高水平表達(dá)。這些區(qū)域常常存在于腫瘤的中心，血管難以接近，氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)極低。結(jié)果表明，在這樣的低氧環(huán)境中SHMT2賦予了細(xì)胞生存優(yōu)勢，因?yàn)樗梢蚤g接地影響一種叫做PKM2的酶的活性，PKM2是細(xì)胞葡萄糖分解機(jī)器的一個(gè)組成部分(延伸閱讀：呂志民教授Nature子刊解析癌癥關(guān)鍵蛋白)。 調(diào)控PKM2可以影響細(xì)胞是否生成構(gòu)建新癌細(xì)胞所需的材料，同樣的調(diào)控也影響了氧氣的消耗——氧氣在缺血區(qū)中是一種稀缺資源。 “SHMT2高活性的細(xì)胞PKM2低活性，因此耗氧速率較低，這使得它們更適合于在缺血腫瘤微環(huán)境中生存，”Kim說。 但這種高活性的SHMT2也會(huì)生成大量的甘氨酸，細(xì)胞必須利用GLDC來分解它。沒有GLDC，甘氨酸會(huì)進(jìn)入一條不同的代謝信號(hào)通路中，生成有毒產(chǎn)物，累積并殺死細(xì)胞。 根據(jù)研究人員所說，這一研究發(fā)現(xiàn)還提出了一種可能，這些GLDC依賴性細(xì)胞可以被阻斷GLDC活性的藥物殺死，他們現(xiàn)正在尋找可以做到這一點(diǎn)的潛在藥物化合物。 原文標(biāo)題：SHMT2 drives glioma cell survival in ischaemia but imposes a dependence on glycine clearance 原文摘要：Cancer cells adapt their metabolic processes to support rapid proliferation, but less is known about how cancer cells alter metabolism to promote cell survival in a poorly vascularized tumour microenvironment1, 2, 3. Here we identify a key role for serine and glycine metabolism in the survival of brain cancer cells within the ischaemic zones of gliomas. In human glioblastoma multiforme, mitochondrial serine hydroxymethyltransferase (SHMT2) and glycine decarboxylase (GLDC) are highly expressed in the pseudopalisading cells that surround necrotic foci. We find that SHMT2 activity limits that of pyruvate kinase (PKM2) and reduces oxygen consumption, eliciting a metabolic state that confers a profound survival advantage to cells in poorly vascularized tumour regions. GLDC inhibition impairs cells with high SHMT2 levels as the excess glycine not metabolized by GLDC can be converted to the toxic molecules aminoacetone and methylglyoxal. Thus, SHMT2 is required for cancer cells to adapt to the tumour environment, but also renders these cells sensitive to glycine cleavage system inhibition. |
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