ARID1a突變，在許多類型的癌癥當中是很常見的，可破壞癌細胞中的DNA損傷修復，DNA修復是一個復雜和關鍵的過程，如果修復出錯可導致癌細胞發(fā)展。最近，美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心研究人員帶領的一項研究表明，在治療某些腫瘤時，這個基因也可能是一個“致命要害”。相關研究結果發(fā)表在國際頂級學術期刊《Cancer Discovery》(影響因子15.929)。
近來，ARID1a(AT-rich互動結構域蛋白1a)被確定為與癌癥發(fā)展相關的一個基因。這項研究發(fā)現(xiàn)，該基因的某些突變，可使一些腫瘤對PARP抑制劑藥物(如奧拉帕尼、veliparib和BMN673)變得敏感，這些藥物可阻斷DNA損傷修復通路。
本文資深作者、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心臨床癌癥預防系助理教授彭廣(Guang Peng)博士指出：“我們的結果顯示，與其他癌細胞相比，PARP抑制劑對ARID1a基因缺陷的細胞更加有效。基于我們所發(fā)現(xiàn)的機制，我們提出了一種新方法，用于靶定這些突變的癌細胞。”
根據(jù)The Cancer Genome Atlas，ARID1a在許多類型的癌癥當中經(jīng)常發(fā)生突變，并且在一部分卵巢癌(稱為透明細胞癌)中是最常見的突變基因，超過50%的腫瘤含有這個基因突變。較高的ARID1A突變率也存在于子宮內(nèi)膜樣癌、胃癌、肝癌和乳腺癌中。
ARID1a是SWI/SNF復合物的一個組成部分，SWI/SNF復合物是一組蛋白質(zhì)，它們可重新排列組織DNA的結構，稱為染色質(zhì)。當DNA損傷時，該復合物對于識別這種結構也是重要的，所以細胞機械可以進行修復。當ARID1a基因缺失或突變時，癌細胞就失去了探測和修復DNA損傷的能力。
在這項研究中，該研究小組首次發(fā)現(xiàn)，ARID1a通過一種精確的機制，在DNA損傷應答中起著一定的作用。他們的研究結果顯示，它與ATR(在損傷修復中發(fā)揮熟知作用的蛋白質(zhì))相互作用，并有助于組織損傷部位的DNA結構。
沒有正常的ARID1a功能，DNA損傷修復就不能高效完成，癌細胞就對進一步破壞關鍵修復通路的藥物(例如PARP抑制劑)更加敏感。利用癌細胞系以及小鼠模型，該研究小組表明，PARP抑制劑能夠明顯更有效地殺死ARID1a缺失或突變的細胞。
這些發(fā)現(xiàn)將ARID1A基因與BRCA1和BRCA2基因歸為一組，當它們發(fā)生突變時，可賦予PARP抑制劑一種有選擇性的殺傷力。
彭博士解釋說，這表示它可能是一個重要的治療靶標，特別是對透明細胞癌患者，因為標準治療對這種腫瘤不如其他卵巢癌亞型那么有效。該研究還強調(diào)，利用基因組信息來指導腫瘤治療，并為患者確定更精確的療法，是非常重要的。
然而，并不是所有的ARID1a基因都同樣產(chǎn)生突變，也并不是所有的ARID1a基因突變都將以同樣的方式影響其功能。彭博士說，我們需要確定，該蛋白的哪些區(qū)域是DNA損傷應答和修復的關鍵，因為并不是所有攜帶ARID1a突變的患者都會對PARP抑制劑敏感。
他們未來的工作將集中于分類那些突變，同時確定其他方式，來選擇性地靶定攜帶ARID1a突變或SWI/SNF復合體候補成員的細胞。
