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審評三部 楊進波 趙明 趙德恒
摘要：本文針對抗菌藥物生物等效性試驗的代謝物、異構體和食物效應等幾個相關問題進行了探討。
在進行抗菌藥物的生物等效性試驗時，除選擇適宜的評價指標和檢測方法外，還有一些相關問題需引起研究者的注意，本文擬就抗菌藥物生物等效性試驗的代謝物、異構體和食物效應等幾個相關問題談談作者的一些思考，希望能對科學全面完成此類試驗有所幫助。
一、代謝物
化學合成抗菌藥或半人工合成的抗生素，其原型藥是單體，然而，在體內經肝代謝可產生多種活性代謝物，這對于抗菌藥物是非常常見的現象。對存在活性代謝產物抗菌藥物的生物等效性評價，除了選擇適宜的檢測方法外，還應注意以下問題。
通常情況下，生物等效性是評價試驗制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評價生物等效性的首選方法。但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內能快速轉化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關；另外，由于某種原因，如母體藥物在生物基質中不穩定或分析方法學上有困難而不能直接對母體藥物測定時，應測定代謝物。鑒于藥物在代謝方面存在著基因多態性，除測定母體藥物外同時測定對療效和毒性起重要作用的代謝物，在生物等效性決策中有重要參考價值，增加代謝物的生物等效性特征參數可以降低消費者替換使用藥物的風險。例如，抗病毒藥磷酸奧司他韋的活性代謝產物是強效的選擇性流感病毒神經氨酸酶，因而在考察其生物等效性時必須同時測定奧司他韋及其代謝物的藥代動力學參數。
一般認為，對于無首過效應、藥代動力學呈線性關系的藥物，可用代謝物濃度進行生物等效性評價。由于血漿中母體藥物和代謝物濃度遵從雙變量正態分布，用指定的P值獲得吸收速度常數，可描繪出線性藥代動力學公式和排泄速率。但應指出，對于有首過效應、藥代動力學為非線性關系的抗菌藥物，當缺乏藥物吸收及首過效應的相關資料時，宜采用母體藥物和代謝物共同決定生物等效性評價結果。
但對多數藥物而言，代謝物在療效或安全性方面的作用尚不清楚；若同時考慮母體藥物及代謝物的藥代動力學資料，當二者之一符合統計學要求而另—種未達到統計要求時，則難以進行生物等效性評價；或者由于藥物在體內代謝過程的復雜性，難以提出一個統一的原則。因此，目前對是否需要在生物等效性評價中包括代謝物資料，還沒有形成一致性意見，也沒有相關性指南。建議根據對抗菌藥物在體內代謝情況的了解及代謝物在療效和安全性方面的作用，特別是在藥物代謝過程中能否形成有毒性代謝物等情況，綜合考慮在等效性研究中是否進行代謝物的測定。
二、異構體
異構體的問題在“抗菌藥物生物等效性試驗的評價指標和檢測方法”一文中檢測方法里已經略加闡述，在這一部分進一步進行探討。
生物等效性評價不僅要確保藥物在化學上等效，在生物學上也要盡可能地降低其差異。目前臨床使用的藥物中超過l／4以上的為手性藥物，抗菌藥物可能還要超過這個比例，其中以單一對映體上市的藥物很少，多數藥物是以外消旋體形式被批準上市。在不同藥物的外消旋體中，其對映異構體的藥代動力學和藥理活性可能存在顯著差異，使用常規的非立體專屬性方法評價生物等效性難以保證試驗制劑與參比制劑真正意義上的等效。例如，不同廠家的產品可出現對映體特異性的非線性藥代動力學，導致優／劣（優指療效相對較好、毒性相對較低，劣指療效相對較差、毒性相對較高）對映體濃度比值改變；劑型差異、給藥途徑、給藥時間也會改變手性藥物中對映體的釋放速度、吸收和首過消除的特異性，從而改變優／劣對映體比值；在手性前體藥物轉化為活性成分過程中，還存在對映休特異性的藥代動力學差異；遺傳多態性、飲食、年齡等因素也可影響對映體特異性藥代動力學，從而改變優／劣對映體比值。
Srinivas NR[1]等首次證明了對于手性藥物的生物等效性評價應該使用立體選擇性方法。由于大多數手性藥物都存在著藥效學和藥理學立體選擇性，立體選擇性分析方法比傳統方法有更大的統計效能。以氧氟沙星為例的許多研究結果都證實了這一點。因此建議對外消旋體藥物的生物等效性研究，應首先考慮對映體藥效學的特異性，若對映體藥效的種類和強度均相同（如奧硝唑），則可測定混合濃度(或稱總濃度)；當僅有一種起效，或主要由一種對映體產生藥效時，則測定活性對映體；當各對映體有不同療效，或一種對映體影響另一種對映休的藥代動力學和藥效學，或非活性對映體轉化為活性對映體時，則需測定每一種對映體。
在1992年生物等效性國際會議的報告中提出，如果兩種對映體的絕對生物利用度和總清除率已有資料證實無差異，可使用非立體專屬性方法評價，否則，應使用立體專屬性方法。但在我國，盡管該方法在藥效學、藥物動力學及藥物相互作用研究方面的重要性已被廣泛認識，其在生物等效性研究中的應用范圍還不算普遍，其應用價值也存在爭議。
三、食物效應問題
食物對口服藥物的吸收有著廣泛的影響。食物可增加、減少或延緩藥物的吸收。目前的指導原則對化學藥物等效性試驗中飲食的規定是這樣的：“受試者的飲食、活動都應統一。試驗前1日和試驗期內均勿飲用酒類和咖啡類飲料，某些果汁也可能影響藥物代謝；試驗前禁食過夜10小時以上。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用200-250ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后統一進標準餐”。抗菌藥物等效性試驗在飲食上的要求與其他藥物基本一致，但在某些方面應稍加注意。
（1）飲食對藥代參數的影響：如脂肪類飲食可以促進抗病毒藥更昔洛韋的口服吸收，可使該藥的AUC值增加20％以上。奶制品可使諾氟沙星的AUC減少 45％—58％，Cmax降低51％—54％；使環丙沙星的Cmax降低 36％—47％，AUC減少33％—36％。因此，應當充分了解飲食種類對抗菌藥物藥代參數可能產生的影響，避免導致試驗結果上的偏差。
（2）飲食對測定方法的影響：如在用微生物法測定抗菌藥物血濃度的試驗中，如菜肴中食用了含有大蒜、洋蔥、蒜苗等蔬菜，將會改變進餐后所采血樣的藥物抑菌圈的大小而影響試驗結果的準確性。故應用微生物法時，應避免食用這些有潛在抑菌能力的食物。
結論：生物等效性試驗的最終目的是為了保證藥物在臨床上具有良好的互換性，抗菌藥物有其自身的PK/PD特點。因此，在抗菌藥物生物等效性試驗中，應當時刻謹記這個目的，并緊扣其PK/PD特點，在試驗中科學設計，以使試驗結論具有充分的客觀性和科學性，并能夠經得起臨床應用的檢驗。
本文僅代表個人的學術觀點，而非藥品審評的管理要求。
參考文獻：
[1] Srinivas NR, Barr WH, Shyu WC, et al. Bioequivalence of two tablet formulations of nadolol using single and multiple dose data: assessment using stereospecific and nonstereospecific assays. J Pharm Sci. 1996; 85(3):299-303.
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